In naher Zukunft entwickelt ein japanischer Wissenschaftler ein angetriebenes Exoskelett namens „Infinite Stratos“ (IS). Der IS verfügt über Technologie und Kampffähigkeiten, die weit fortgeschrittener sind als jedes andere Waffensystem und droht die Welt zu destabilisieren. Angesichts einer solch überwältigenden Waffe erlassen die Nationen der Welt den „Alaska-Vertrag“, der besagt, dass der IS niemals für militärische Kämpfe eingesetzt wird und dass die vorhandene IS-Technologie gleichmäßig auf alle Nationen verteilt werden muss, um zu verhindern, dass eine Nation dominiert die Anderen. Die Einführung des IS hat jedoch erhebliche Auswirkungen auf die Gesellschaft. Da IS nur von Frauen betrieben werden kann, ist das Machtgleichgewicht zwischen Männern und Frauen unterbrochen, und Frauen dominieren die Gesellschaft gegenüber Männern.
Zehn Jahre nach Einführung des ersten IS ist die Welt in ein neues Zeitalter des Friedens eingetreten. Der Frieden wird jedoch durch eine unerwartete Entdeckung zerstört. Ein 15-jähriger japanischer Junge namens Ichika Orimura ist in der Lage, einen IS zu betreiben. Ichika erkennt das Potenzial und wird von der japanischen Regierung gezwungen, an der renommierten Infinite Stratos Academy teilzunehmen, einer internationalen Akademie, an der IS-Piloten aus aller Welt ausgebildet werden. So beginnt sein geschäftiges Schulleben inmitten von Mädchen.
